Per la sua eminente formazione culturale e umanistica, filosofica, teologica e soprattutto nella scienza canonica è stato chiamato a collaborare con diversi Dicasteri della Curia Romana: è stato Consultore del Pontificio Consiglio per l’Interpretazione dei Testi Legislativi; Referendario e poi anche giudice del Supremo Tribunale della Segnatura Apostolica; Consultore della Congregazione per la Dottrina della Fede; Consultore della Congregazione per gli Istituti di Vita Consacrata e le Società di Vita Apostolica; Consultore della Congregazione per il Clero; Consultore della Congregazione per le Chiese Orientali; Consultore della Congregazione per l’Evangelizzazione dei Popoli; Vicario Giudiziale del Tribunale Ecclesiastico del territorio della Città del Vaticano.

Il 30 dicembre 2003 San Giovanni Paolo II lo nominò segretario del Supremo Tribunale della Segnatura Apostolica, elevandolo al contempo alla dignità episcopale assegnandogli la sede titolare di Telepte: ha ricevuto l’ordinazione episcopale nella basilica di San Pietro, il 21 febbraio 2004, dalle mani dell’allora Segretario di Stato, il cardinale Angelo Sodano.

Il 12 aprile 2008 venne nominato da Papa Benedetto XVI Presidente della Prefettura degli Affari Economici della Santa Sede, carica che ha mantenuta fino al 21 settembre 2011. Dallo stesso Papa Benedetto XVI è stato creato cardinale nel Concistoro del 20 novembre 2010, della Diaconia di Gesù Buon Pastore alla Montagnola.

Da Cardinale è stato nominato membro della Congregazione per il Culto Divino e la Disciplina dei Sacramenti; della Congregazione delle Cause dei Santi; del Supremo Tribunale della Segnatura Apostolica; del Pontificio Consiglio per i Testi Legislativi e dell’Amministrazione del Patrimonio della Sede Apostolica.

Papa Benedetto, conoscendo le grandi e multiformi qualità del Cardinale De Paolis, oltre alla sua elevata perizia in diritto canonico, particolarmente sul diritto dei religiosi, il 9 luglio 2010 gli affidò il delicato incarico di governare a suo nome, quale Delegato Pontificio, la Congregazione dei Legionari di Cristo, compito che ha svolto con grandissimo impegno, spirito di sacrificio e non senza sofferenze.

Anche Papa Francesco si è servito del Cardinale De Paolis quale stretto collaboratore affidandogli, il 18 gennaio 2016, l’incarico di presiedere la Commissione per lo studio delle competenze rispettive dell’Amministrazione del Patrimonio della Sede Apostolica (APSA) e della Segreteria per l’Economia.

Il Cardinale De Paolis è stato particolarmente apprezzato dagli ultimi tre Pontifici, Giovanni Paolo II, Benedetto XVI e Francesco. Essi hanno avuto fiducia in lui e l’hanno chiamato per affidargli gli incarichi più delicati e difficili ed egli, con grande spirito ecclesiale e desiderio di servire la Chiesa di Cristo nella persona dei suoi Vicari, è stato un servo fedele che non ha deluso le attese dei Sommi Pontefici.

Benedetto XVI, in occasione del cinquantesimo anniversario di ordinazione sacerdotale, scrisse all’allora Mons. De Paolis una lettera di auguri manifestandogli tutta la sua stima e la sua riconoscenza per l’opera compiuta al servizio della Chiesa: «E, inoltre, non possiamo tralasciare quante energie hai profuso a giovamento dei Dicasteri della Curia Romana, quante in alcuni incarichi di somma delicatezza. Perciò considerate le tue insigni virtù a te, ministro fedele, abbiamo affidato la gestione degli affari economici della Santa Sede, a giovamento delle molteplici attività della Chiesa. Considerando perciò i tuoi meriti e la tua eccellenza volentieri ti abbiamo annoverato nel Collegio dei Padri Cardinali» (Benedetto XVI, lettera al Card. De Paolis, 4 febbraio 2011).

La grande autorevolezza del Cardinale De Paolis nella scienza del diritto canonico è stata ampiamente condivisa tra gli studiosi del diritto e riconosciuta anche dalla più alta autorità della Chiesa. Quando si è appresa la notizia della sua morte, qualcuno ha affermato, e penso che non senza fondamento, che era morto «l’ultimo grande canonista». I suoi scritti infatti sono stati, e continuano ad essere, punto costante di riferimento in materia poiché riportano non solo una chiara, completa e precisa esposizione degli argomenti trattati, ma aiutano altresì a capire la sapienza del diritto. Egli ha avuto la capacità di guardare oltre la lettera delle norme e, in un certo qual modo, persino oltre la stessa ratio legis, approfondendo in diverse trattazioni problemi complessi, cercando sempre di illuminare ogni aspetto con la luce della suprema legge evangelica, la carità, alla cui perfezione tutto deve essere ordinato. Iustitia in caritate era il suo motto episcopale, scelto perché ordinato Vescovo in quanto Segretario del Supremo Tribunale della Segnatura Apostolica: in tale ufficio era chiamato ad amministrare la giustizia, e la via e la meta della giustizia è la carità come testimonia esplicitamente lo stesso diritto canonico affermando che salus animarum suprema semper lex esse debet in Ecclesia (can. 1752).